O edifício sede da Universidade do Porto, em pleno centro histórico da cidade, é um projecto de Carlos Amarante, em estilo neoclássico, financiado com o Subsídio Literário, imposto sobre o vinho, 1803…
Construído e remodelado ao longo de mais de um século, nele esteve instalada a Academia Real de Marinha e Comércio (1803-1837) e a Academia Politécnica do Porto, que lhe sucedeu (1837-1911). Actualmente está instalada neste edifício a Reitoria da Universidade do Porto e o Museu de História Natural da Universidade do Porto, ambos instituídos em 1996.
O edifício rectangular, de estilo clássico, apresenta semelhanças com o Hospital de Santo António. O espaço pertencia ao Colégio dos Meninos Órfãos, que aí se manteve até meados do século XIX. O edifício do Colégio era do tipo conventual, com quatro alas em torno de um claustro, ocupando a igreja (de Nossa Senhora da Graça) o lado Norte.
Na madrugada do dia 20 de abril de 1974, um devastador incêndio destruiu parte do edifício, então ocupado pela Faculdade de Ciências, pela Faculdade de Economia e pela Reitoria da Universidade. Quer o fogo, quer a água utilizada para o debelar provocaram estragos avultados nas coberturas, em diversos pisos, nos arquivos, na decoração e no mobiliário. A recuperação deu lugar a intervenções profundas na estrutura do edifício e na sua distribuição no espaço, em particular no corpo Norte. É desta época que data a criação de um piso suplementar sob a cobertura, assim como a introdução de novas caixas de escadas e elevadores e instalações sanitárias, entre outras.
Em 1976, a Reitoria viu-se obrigada a mudar de instalações, tendo ido ocupar o imóvel do antigo Centro de Instrução e Condução Auto do Porto, na Rua de D. Manuel II. O regresso ao edifício de origem deu-se apenas em 2006.
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